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肥胖状况不影响慢乙肝合并NAFLD患者的抗病毒疗效

编者按:

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常见的慢性肝病,影响全球32.4%的人口,可导致肝纤维化和终末期肝脏并发症。NAFLD和慢乙肝常在患者中同时存在,据报道其发生率为13.5% 56%。NAFLD通常与肥胖有关,也有研究显示非肥胖慢乙肝患者中有一定比例存在NAFLD。

来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的王洪武教授、宁琴教授和韩梅芳教授联合在Journal of the Formosan Medical Association发表成果,探讨了肥胖与非肥胖的合并NAFLD的慢乙肝患者的疾病严重程度和抗病毒疗效,结果显示:大约三分之一的合并NAFLD的慢乙肝患者为非肥胖患者。非肥胖患者虽然代谢异常较少,但纤维化进展的风险与肥胖患者相似。非肥胖患者与肥胖患者的累积HBsAg清除率、HBeAg清除率、HBVDNA检测不到的比例均无显著差异,肥胖状况不影响患者的抗病毒疗效

研究方法:

一项前瞻性研究于2018年10月 2019年7月,在华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科纳入合并NAFLD的成人慢乙肝患者(HBsAg阳性至少6个月)。根据WHO的亚洲人群标准对患者进行分类。非肥胖是指BMI < 25 kg/m2,包括瘦型(BMI < 23 kg/m2)和超重(BMI: 2325 kg/m2)。肥胖为BMI ≥ 25 kg/m2。中心性肥胖定义为腰围≥ 90 cm(男性)或≥80 cm(女性)。

持续病毒抑制定义为入组时血清HBV DNA检测不到,并维持至3年随访结束。代谢异常定义为存在血脂异常、高血压或糖尿病。NAFLD通过瞬时弹性成像诊断,在没有过量饮酒的情况下,衰减参数(CAP)≥ 248 dB/m。根据EASLALEH指南定义肝纤维化分期,肝纤维化进展定义为从基线至第3年肝纤维化分期增加≥ 1期。

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患者特征:

共纳入809例慢乙肝合并NAFLD患者,中位年龄为40岁(IQR: 33 47岁),89.6%为男性,59.0%的患者接受抗病毒治疗。33.3%(269例)的患者为非肥胖,66.7%(540例)的患者为肥胖。非肥胖组和肥胖组在年龄、性别方面无显著差异(P> 0.05)。

相比肥胖组,非肥胖组的中心性肥胖患者比例显著更低(45.4% vs 94.6%,P<0.001),并且非肥胖组的ALT水平、CAP值和肝脏硬度值均显著更低(P< 0.05)。两组的抗病毒治疗比例、HBV DNA水平、肝纤维化分期均无显著差异(P> 0.05)。

表1:患者特征

研究结果:

1.非肥胖的合并NAFLD慢乙肝患者代谢异常比例显著更低

横断面分析显示,非肥胖组的代谢异常比例显著低于肥胖组(60.2% vs 72.0%,P= 0.001)。在非肥胖组中,28.3%(n = 76)为瘦型,71.7%(n = 193)为超重。瘦型组和超重组的代谢异常比例显著低于肥胖组(59.2% vs 72.0%,P= 0.022; 60.6% vs 72.0%,P= 0.003)。

图2:慢乙肝合并NAFLD患者的代谢异常比例

(A)非肥胖组和肥胖组;(B)瘦型组、超重组和肥胖组

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2. 非肥胖与肥胖的合并NAFLD慢乙肝患者肝纤维化进展风险相当

随访3年后,在整个队列中,非肥胖组的肝纤维化分期为F0/F1: 175(65.1%),灰区: 81(30.1%),F3: 11(4.1%),F4: 2(0.7%),而肥胖组为F0/F1: 294(54.4%),灰区: 208(38.5%),F3: 23(4.3%),F4: 15(2.8%),这两组之间肝纤维化进展的风险相当(17.5% vs 21.9%, P= 0.145)。进一步比较接受抗病毒治疗的非肥胖组和肥胖组,结果发现两组的肝纤维化进展风险也相似(15.7% vs 14.6%,P= 0.795)。

图3:慢乙肝合并NAFLD患者的肝纤维化进展风险

(A)整个队列;(B)抗病毒治疗队列

单因素logistic回归分析表明,在整个队列中,较高的总胆红素(OR 1.022, 95% CI 1.000 1.045, P= 0.051)与肝纤维化进展呈正相关,而抗病毒治疗(OR 0.457, 95% CI 0.323 0.646, P< 0.001)纤维化进展呈负相关。其他变量包括年龄、性别、ALT、AST、病毒载量、代谢因素以及非肥胖NAFLD均与肝纤维化进展无关。

多因素logistic回归分析表明,在整个队列中,较高的总胆红素(OR 1.025, 95% CI 1.003 1.049, P= 0.028)与肝纤维化进展呈正相关,而抗病毒治疗(OR 0.455, 95% CI 0.321 0.645, P<0.001)与肝纤维化进展呈负相关。而在持续病毒抑制的抗病毒治疗队列中,非肥胖NAFLD与纤维化进展无关(OR 1.092, 95% CI 0.562 2.122, P= 0.795)。

表2:Logistic回归分析肝纤维化进展的影响因素

3. 慢乙肝合并NAFLD患者的抗病毒疗效与肥胖状况无关

进一步研究肥胖状况对抗病毒疗效的影响。在477例接受抗病毒治疗的患者中,排除329例在研究前开始抗病毒治疗的患者,纳入其余148在入组时开始抗病毒治疗的初治患者,其中97.3%(144例)的患者接受NAs治疗(TAF、TDF、ETV),其余患者基于干扰素α治疗。非肥胖组(n = 46)和肥胖组(n = 102)的基线年龄、性别、糖尿病、ALT水平、HBeAg状态、HBV DNA水平和肝脏硬度值均无显著差异(P> 0.05)。

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非肥胖组与肥胖组在治疗第3年时ALT复常率相似(81.8% vs 64.6%,P= 0.070)。在治疗第1、2、3年,非肥胖组的累积HBV DNA检测不到的比例分别为47.8%、67.4%、91.3%,而肥胖组为61.8%、71.6%、84.3%(P均 > 0.05)。非肥胖组的累积HBeAg清除率分别为19.0%、19.0%、19.0%,而肥胖组为19.4%、27.8%、41.7%(P均 > 0.05)。非肥胖组的累积HBsAg清除率分别为0%、2.2%、2.2%,而肥胖组为1.0%、1.0%、7.8%(P均 > 0.05)。在治疗第3年,两组的完全应答率(HBV DNA检测不到和ALT复常)无显著差异(76.1% vs 60.8%,P= 0.070)。

表3:按肥胖状况分层的慢乙肝合并NAFLD患者的基线特征和抗病毒疗效

肝霖君有话说:

代谢因素独立于HBV病毒因素,会加重慢乙肝合并脂肪肝患者的肝脏炎症/肝纤维化进展风险。本研究发现无论是否肥胖,合并NAFLD的慢乙肝患者都存在一定比例的肝纤维化进展风险;多因素分析表明抗病毒治疗与肝纤维化进展呈负相关。

在本研究中,接受抗病毒治疗的患者大多数为NAs治疗,HBsAg清除率低。先前的研究表明肝脂肪变性不会影响慢乙肝患者的抗病毒疗效,并且接受聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)治疗的患者HBeAg清除率和HBsAg清除率均高于NA治疗。多项研究证实慢乙肝患者基于PEG IFNα治疗可降低远期不良结局的风险、追求更高的临床治愈率。目前我国慢乙肝合并脂肪肝患者的基数较大,部分患者可能伴有肥胖、糖尿病等代谢疾病,应改善生活方式,尽早接受合理的抗病毒治疗,有利于减缓疾病进展,获得更好的治疗结局。

参考文献:

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Hu DQ, Wang P, Wang XJ, et al. Disease severity and antiviral response in patients with chronic hepatitis B with nonobese NAFLD [J]. J Formos Med Assoc, 2023, S(23)004813.

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